既然不敢派兵讨伐，隆武朝廷对任思齐的跋扈只能限于口头上，经过商议之后，隆武帝下了一道诏书，派人去南京谴责任思齐擅杀之举，命令任思齐悬崖勒马，停止杀戮南直的士绅。
对隆武朝廷的诏书，任思齐嗤之以鼻，当即把使者赶了出去。于此同时，任思齐宣布响应鲁监国的请求，派任兴凡带领大兵三万攻打杭州。
三月二十日，任兴凡兵临杭州城下，击溃了出城迎战的八旗梅勒章京朱马喇和绿营总兵田雄，于此同时，司马南和奥利尔带领两支舰队兵临杭州湾，用舰船上的大炮轰击杭州城。
杭州城内的清军不足万人，对付浙东的鲁王部队自然是绰绰有余，可要对付崇明军就不够看了。
可是任思齐前端时日嗜杀的后果终于显现了出来，杭州城内的士绅们害怕城陷之后遭到崇明军的迫害，积极组织家仆乡丁协助清军守城，使得守城的兵力达到三万人之多，几乎与城外的明军相等。
司马南派人把大炮运进了钱塘江，猛轰杭州城墙，城上的清军几乎不能立足。任兴凡趁机派人挖出杭州西城的城墙，埋进上万斤的火药，一声巨响炸开了几十丈宽的城墙，崇明军杀入了杭州城中。
崇明军的战力今非昔比，每个队中火枪兵和长枪手数量各占一半，大量的板甲装备到军中使得防御力大增。攻入城中之后，迅速击溃了迎战的一千多八旗，见势不妙，绿营将领张杰率军投降。经过了一天的巷战消灭了所有的清兵，杀死了满清浙闽总督张存仁。
见崇明军攻克了杭州，鲁监国忙派人前来，索要杭州。任兴凡大掠了一番之后，带兵退出了杭州。
四月一日，鲁监国进入杭州，大封群臣，以任思齐立下不世之功封为崇明郡王，南直隶江南部分为其封地。
拿下杭州之后，鲁监国的势力扩大到整个浙江，若再加上任思齐的地盘，几乎能和隆武帝抗衡，于是便生出了称帝的心思，被张国维等人拼命劝阻。
南京丢失的消息传到了北京，曾一度引起清廷的恐慌，多尔衮仔细分析之后，认为任思齐只是趁着南京空虚钻了空子，其军队的战力根本无法和八旗兵抗衡。
弘光二年三月（任思齐不承认隆武正统，依然用弘光年号），也就是西元1646年三月，多尔衮再次派出三路大军伐明。
东路军以豫亲王多铎为统帅，包括尚可喜耿仲明的汉八旗，由两万八旗三万绿营组成，兵出扬州，攻略东南。中路军还是以阿济格为统帅，恭顺王孔有德为先锋，连同平南大将军勒克德浑的部下，兵出南阳，经襄阳武昌，攻打湖广的明军何腾为主帅，以平西王吴三桂为先锋，经西安下汉中，攻打四川的大西王张献忠。
先说多铎，他带兵四月到达了扬州，会合了准塔的水军，可是在瓜洲渡江之际，船队被崇明军击溃，在崇明军火炮的轰击下，数以百计的江船沉在了江底。多铎只能无奈的撤兵扬州，面对浩荡的长江空自叹息。
满清靖南大将军豪格和平西王吴三桂率领满汉大军五万，于五月进入汉中。九月，大西王张献忠率领部下大军十余万离开成都，向北阻击抗清，原大西军将领刘进忠为张献忠猜忌，率军投降了清军，在刘带领大军于十一月进入川北。
十一月二十六日，豪格派护军统领鳌拜等将领，分率八旗护军轻装疾进，出其不意，对大西军发起突然袭击。二十七日晨，清军隔太阳溪与张献忠的大西军相遇。面对这意外的突然来袭，张献忠临急应战，指挥大西军马步兵分两面抗击清军。这时，清军统帅豪格率大军继至，遣参领格布库等向大西军右翼进攻，吴三桂率军攻击大西军左翼。战斗打得非常激烈，清军将领格布库等被农民军击毙，大西军也遭到了惨重的损失。
战斗到激烈之时，张献忠突然被暗箭射中，不幸身亡，大西军顿时崩溃。
张献忠死后，他的部将孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇、冯双礼等率领大西军残部向南，往贵州方向转移。
中路清军到达武昌之后，阿济格先是击退了占据荆州的忠贞营，然后打败了何腾蛟与忠贞营的联军，何腾蛟退回了长沙。阿济格出兵的主要目的不是攻打湖南，而是配合多铎两路夹击南京。五月，阿济格带领满汉大军六万余人，以勒克德浑为先锋，乘坐战船千艘，从武昌顺流而下。
任思齐亲自带领水陆大军五万，在芜湖挡住了营中的孔有德对水军极为熟悉，针对崇明军的坚船利炮，派出了大量的火船进攻好在崇明军对火攻并没陌生准备充分，才使得清军没有得逞。双方连番激战，相持不下，崇明军火炮火枪犀利，使得清军的陆路进攻也无功而返。此时多铎在瓜洲被茅十八水师击败，阿济格无奈之下只能放弃继续进攻。
任思齐刚占了大量的土地，急于消化成果，对撤退的清军也不追击。
阿济格退兵之后并不甘心，便派遣多路军队攻打湖南江西，试图从几个方向包围南京。五月，绿营兵总兵金声桓带兵攻占了吉安府，九月，绿营兵将领高进库打下了赣州。赣州乃是福建江西湖南广东四省要害，赣州的失陷意味着福建的门户被满清打开。
闻听赣州失陷，隆武帝扬言要御驾亲征，带兵夺回赣州，无奈所有的军队都掌握在郑芝龙兄弟的手里，总领大军的郑芝龙只想着偏安一方，并不理睬隆武帝的举动。
黄道周眼见郑