崇祯十六年五月,保定地区解除戒严后,吕大器出任江西、湖广、应天、安庆特设总督,督所驻九江,此时湖北地失,武昌城陷,左良‘玉’驻军九江称病不进,疑吕大器有兼并自己的意图,而与吕大器不和,吕大器觉知后,乃亲到良‘玉’‘床’前慰劳,使其疑心消解,这时,张献忠部进兵湖南,陷袁州、吉安,吕大器遣部将与左良‘玉’军破献忠于樟树镇,复占峡江、永新二郡。
崇祯十七年,李自成攻破北京,崇祯上吊死后,南京大臣议立国君,吕大器与钱谦益、雷纟寅祚等主张拥立潞王朱常芳,议未定,而马士英与江北四镇拥福王朱由崧至,是为弘光帝,弘光帝立,迁大器吏部左‘侍’郎,吕大器受排挤益急,上表揭发马士英‘弄’权误国之行迹,弘光帝以”和衷体国”答之,不久刘泽清入朝,马士英‘阴’令其劾奏大器、雷纟寅祚心怀异图,迫使吕大器乞休离位,吕大器乃写就监国告庙文书送‘交’内阁,以表明自己毫无他图的心迹,马士英怀忿不已,又‘阴’令太常卿李沾攻击大器,弘光帝怒遂撤大器一切职务,又命令法司逮办,当时因蜀地尽失而未执行。
弘光元年,明宗室唐王朱聿键在福州即位,是为隆武帝,召吕大器大学士,次年隆武帝汀州失守被掳绝食而死,吕大器奔广东与丁魁楚等拥立永明王监国,永明王乃令吕大器以原官兼掌兵部事,之后进少傅,尽督西南诸军,吕大器鞠躬尽瘁尽忠南明,顺治六年,吕大器病逝于贵州都匀,谥“文肃”,归葬四川遂宁磨溪,后迁葬遂宁城北嘉禾桥。